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冷凍干燥設(shè)備的工作原理及在制藥行業(yè)的應(yīng)用
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冷凍干燥設(shè)備的工作原理及在制藥行業(yè)的應(yīng)用
在我們生活中，可能每個人都有過打點滴的經(jīng)歷，但你又沒有注意到，我們再打點滴之前，醫(yī)生所要進行的藥品混合勾兌，這或許很多人也見過，，但你知道這些藥品是怎樣加工生產(chǎn)出來的嗎，下面日宏佳爾特粉體設(shè)備公司就為大家介紹一下這些粉劑藥品是如何生產(chǎn)的。
冷凍干燥設(shè)備基本上在0℃以下進行，即在產(chǎn)品凍結(jié)的狀態(tài)下進行，只在后期降低產(chǎn)品的殘余水份含量時，才讓產(chǎn)品升至0℃以上的溫度，但一般不超過40℃。在真空條件下，當(dāng)水蒸汽直接升華出來后，藥物剩留在凍結(jié)時的冰架中，形成類似海綿狀疏松多孔架構(gòu)，因此它干燥后體積大小幾乎不變。再次使用前，只要加入注射用水，又會立即溶解。
凍干機相對常規(guī)方法，凍干法具有如下優(yōu)點：
許多熱敏性的物質(zhì)不會發(fā)生變性或失活。 醫(yī)學(xué)教 育網(wǎng)收集整理
在低溫下干燥時，物質(zhì)中的一些揮發(fā)性成分損失很小。
在凍干過程中，微生物的生長和酶的作用無法進行，因此能保持原來的性狀。
由于在凍結(jié)的狀態(tài)下進行干燥，因此體積幾乎不變，保持了原來的結(jié)構(gòu)，不會發(fā)生濃縮現(xiàn)象。
由于物料中水分在預(yù)凍以后以冰晶的形態(tài)存在，原來溶于水中的無機鹽類溶解物質(zhì)被均勻地分配在物料之中。升華時，溶于水中的溶解物質(zhì)就析出，避免了一般干燥方法中因物料內(nèi)部水分向表面遷移所攜帶的無機鹽在表面析出而造成表面硬化的現(xiàn)象。
干燥后的物質(zhì)疏松多孔，呈海綿狀，加水后溶解迅速而完全，幾乎立即恢復(fù)原來的性狀。
由于干燥在真空下進行，氧氣極少，因此一些易氧化的物質(zhì)得到了保護。
干燥能排除95%～99%以上的水分，使干燥后產(chǎn)品能長期保存而不致變質(zhì)。
因物料處于凍結(jié)狀態(tài)，溫度很低，所以供熱的熱源溫度要求不高，采用常溫或溫度不高 的加熱器即可滿足要求。如果冷凍室和干燥室分開時，干燥室不需絕熱，不會有很多的熱損失，故熱能的利用很經(jīng)濟。
正所謂沒有完美的技術(shù)，真空冷凍干燥技術(shù)的主要缺點是成本高。由于它需要真空和低溫條件，所以真空冷凍干燥機要配置一套真空系統(tǒng)和低溫系統(tǒng)，因而投資費用和運轉(zhuǎn)費用都比較高。
2 藥品凍干損傷和保護機理
藥品冷凍干燥是一個多步驟過程，會產(chǎn)生多種應(yīng)力使藥品變性，如低溫應(yīng)力、凍結(jié)應(yīng)力和干燥應(yīng)力。其中凍結(jié)應(yīng)力又可分為枝狀冰晶的形成，離子濃度的增加，PH值的改變和相分離等情況。
因此，為了保護藥品的活性，通常在藥品配方中添加活性物質(zhì)的保護劑。它需要具備四個特性：玻璃化轉(zhuǎn)變溫度高、吸水性差、結(jié)晶率低和不含還原基。
常用的保護劑有如下幾類物質(zhì)：
a) 糖類/多元醇：蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麥芽糖等；
b) 聚合物：HES、PVP、PEG、葡聚糖、白蛋白等；
c) 無水溶劑：乙烯乙二醇、甘油、DMSO、DMF等；
d) 表面活性劑：Tween 80等；
e) 氨基酸：L-絲氨酸、谷氨酸鈉、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸等；
f) 鹽和胺：磷酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽等；
由于冷凍干燥設(shè)備干燥過程存在多種應(yīng)力損傷，因此保護劑保護藥品活性的機理也是不同的，可以分為低溫保護和凍干保護。
對于低溫保護，目前被廣為接受的液體狀態(tài)下蛋白質(zhì)穩(wěn)定的機理之一是優(yōu)先作用原理。優(yōu)先作用是指蛋白質(zhì)優(yōu)先與水或水溶液中的保護劑作用。在有起穩(wěn)定作用的保護劑存在的條件下，蛋白質(zhì)優(yōu)先與水作用（優(yōu)先水合），而保護劑優(yōu)先被排斥在蛋白質(zhì)區(qū)域外（優(yōu)先排斥）。在這種情況下，蛋白質(zhì)表面就比其內(nèi)部有較多的水分子和較少的保護劑分子。優(yōu)先作用原理同樣適用于冷凍-融解過程。蛋白質(zhì)保護劑，在溶液中被從蛋白質(zhì)表面排斥，在凍結(jié)過程中能夠穩(wěn)定蛋白質(zhì)。但是優(yōu)先作用機理不能完全解釋用聚合物或蛋白質(zhì)自身在高濃度時保護蛋白質(zhì)的現(xiàn)象。
3 藥品冷凍干燥原理及特點
藥品冷凍干燥是指把藥品溶液在低溫下凍結(jié)，然后在真空條件下升華干燥，除去冰晶，待升華結(jié)束后再進行解吸干燥，除去部分結(jié)合水的干燥方法。該過程主要可分為：藥品準(zhǔn)備、預(yù)凍、一次干燥（升華干燥）和二次干燥（解吸干燥）、密封保存等五個步驟。藥品按上述方法凍干后，可在室溫下避光長期貯存，需要使用時，加蒸餾水或生理鹽水制成懸浮液，即可恢復(fù)到凍干前的狀態(tài)。與其它干燥方法相比，藥品冷凍干燥法具有非常突出的優(yōu)點和特點：
a) 藥液在凍結(jié)前分裝，劑量準(zhǔn)確；
b) 在低溫下干燥，能使被干燥藥品中的熱敏物質(zhì)保留下來；
c) 在低壓下干燥，被干燥藥品不易氧化變質(zhì)，同時能因缺氧而滅菌或抑制某些細菌的活力；
d) 凍結(jié)時被干燥藥品可形成"骨架"，干燥后能保持原形，形成多孔結(jié)構(gòu)而且顏色基本不變；
e) 復(fù)水性好，凍干藥品可迅速吸水還原成凍干前的狀態(tài)；
f) 脫水徹底，適合長途運輸和長期保存。
雖然藥品冷凍干燥具有上述優(yōu)點，但是干燥速率低、干燥時間長、干燥過程能耗高和干燥設(shè)備投資大等仍是該技術(shù)的突出缺點。
在凍干過程中，由于蛋白質(zhì)的水合層被除去，優(yōu)先作用機理不再適用。對于凍干保護機理，仍在研究探討之中，目前主要有兩種：
a) 水替代假說。許多研究者認(rèn)為由于蛋白質(zhì)分子中存在大量氫鍵，結(jié)合水通過氫鍵與蛋白質(zhì)分子聯(lián)結(jié)。當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)在冷凍干燥過程中失去水分后，保護劑的羥基能替代蛋白質(zhì)表面的水的羥基，使蛋白質(zhì)表面形成一層假定的水化膜，這樣可保護氫鍵的聯(lián)結(jié)位置不直接暴露在周圍環(huán)境中，穩(wěn)定蛋白質(zhì)的高級結(jié)構(gòu)，防止蛋白質(zhì)因凍干而變性，使其即使在低溫冷凍和干燥失水的情況下，仍保持蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能的完整性。
b) 玻璃態(tài)假說。研究者認(rèn)為在含保護劑溶液的干燥過程中，當(dāng)濃度足夠大且保護劑的結(jié)晶不會發(fā)生時，保護劑-水混合物就會玻璃化。研究發(fā)現(xiàn)在玻璃態(tài)下，物質(zhì)兼有固體和流體的行為，粘度極高，不容易形成結(jié)晶，且分子擴散系數(shù)很低，因而具有粘性的保護劑包圍在蛋白質(zhì)分子的周圍，形成一種在結(jié)構(gòu)上與玻璃狀的冰相似的碳水化合物玻璃體，使大分子物質(zhì)的鏈鍛運動受阻，阻止蛋白質(zhì)的伸展和沉淀，維持蛋白質(zhì)分子三維結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定，從而起到保護作用。
目前大部分學(xué)者贊同"水替代假說"，因為可以通過實驗檢測到蛋白質(zhì)和保護劑之間的氫鍵，為理論提供證據(jù)。事實上，無論是"水替代假說"還是"玻璃態(tài)假說"，它們的基礎(chǔ)都是基于藥液實現(xiàn)了部分或全部玻璃化凍結(jié)。
4 凍干工藝及優(yōu)化
由于藥品冷凍干燥過程會產(chǎn)生多種應(yīng)力，對凍干藥品的藥性有很大的影響，因此對藥品冷凍干燥過程進行合理設(shè)計，對于減少凍干損傷和提高凍干藥品的質(zhì)量有重大的意義。
4.1凍結(jié)研究
冷凍干燥過程中的凍結(jié)過程非常重要，因為在凍結(jié)中形成的冰晶形態(tài)和大小以及玻璃化程度不僅影響后繼的干燥速率，而且影響凍干藥品的質(zhì)量。因此在凍結(jié)過程中必須考慮配方、凍結(jié)速率、凍結(jié)方式、以及是否退火等問題。
4.1.1 配方的影響
配方中的固體含量會影響凍結(jié)和冷凍干燥設(shè)備干燥過程。如果固體含量少于2%，那么凍干藥品結(jié)構(gòu)的機械性能就會不穩(wěn)定。尤其在干燥過程中，藥品微粒不能粘在基質(zhì)上，逸出的水蒸氣會把這些微粒帶到小瓶的塞子上，有時甚至?xí)䦷У秸婵帐耶?dāng)中。
此外，為了獲得均勻一致、表面光滑、穩(wěn)定的蛋白質(zhì)藥品，配方中必須含有填充劑、賦形劑、穩(wěn)定劑等保護劑，這些保護劑對實現(xiàn)藥品的玻璃化凍結(jié)有重大的影響。很多糖類或多元醇經(jīng)常被用于溶液凍融和凍干過程中非特定蛋白質(zhì)的穩(wěn)定劑，它們既是有效的低溫保護劑又是很好的凍干保護劑，它們對凍結(jié)的影響取決于種類和濃度。文獻[16～23]對不同的保護劑進行了詳盡的研究，探討了它們的凍結(jié)特性。文獻[4]還研究了其它保護劑的凍結(jié)特性。但是蛋白質(zhì)種類很多，而且物理化學(xué)性質(zhì)各異，因此不同的蛋白質(zhì)需要不同的保護劑配方，因此它們的凍結(jié)特性就不同，一般需要實驗。
冷凍干燥設(shè)備注意事項
1 制備樣品應(yīng)盡可能擴大其表面積，其中不得含有酸堿物質(zhì)和揮發(fā)性有機溶劑；
2 樣品必須完全凍結(jié)成冰，如有殘留液體會造成氣化噴射；
3 注意冷阱約為零下65度，可以做低溫冰箱使用，但必須戴保溫手套操作防止凍傷；
4 啟動真空泵以前，檢查出水閥是否擰緊，充氣閥是否關(guān)閉，有機玻璃罩與橡膠圈的接觸面是否清潔無污物，良好密封；
5 一般情況下，該機不得連續(xù)使用超過48小時；
6 樣品在冷凍過程中，溫度逐漸降低，可以將樣品取出回暖一段時間后（仍處于冰凍狀態(tài)），繼續(xù)干燥，以縮短干燥時間。
藥品的生產(chǎn)中需要考慮的東西很多，尤其是后期的儲存，每種藥品的特性都不一樣。所以在其處理中對于那些對溫度要求比較敏感的藥品，往往采用的都是冷凍干燥設(shè)備作為后期加工生產(chǎn)一個好的熱風(fēng)循環(huán)烘箱必須達到蠕變極限強、持久強度高、應(yīng)力松弛的穩(wěn)定性強等條件。下面就來一起介紹一下熱風(fēng)循環(huán)烘箱這幾個條件吧。 蠕變極限是指高溫長時間載荷作用下，機件不致產(chǎn)生過量塑性變形的拉力指標(biāo)。蠕變極限與常溫下機件設(shè)計的選用是相似的，材料蠕變極限中所選用的溫度和時間，一般是由機件的具體服役條雖然沸騰干燥機可以通過粉體造粒，改善流動性，減少粉塵飛揚；通過粉體造粒改善其溶解性能；混合、制粒、干燥在一機內(nèi)完成一步法制粒；采用抗靜電濾布，設(shè)備操作安全；設(shè)置壓力泄放孔，一旦發(fā)生爆炸，設(shè)備人員不受傷害；設(shè)備無死角，裝卸料輕便快速，沖洗干凈，滿足GMP規(guī)范等優(yōu)點。但旋轉(zhuǎn)閃蒸干燥機目前已經(jīng)應(yīng)用至化工、食品、醫(yī)藥、建材、飼料等各個行業(yè)，國內(nèi)生產(chǎn)旋轉(zhuǎn)閃蒸干燥機的廠家也比較多，但產(chǎn)品大多雷同，而且近年來技術(shù)發(fā)展速度緩慢。 旋轉(zhuǎn)閃蒸干燥機操作步驟如下： 預(yù)備工作：首先檢查閃蒸干燥機兩風(fēng)機(引風(fēng)機和鼓風(fēng)機)，手轉(zhuǎn)動情況下 現(xiàn)在的萬能粉碎機不斷的在更新完善，現(xiàn)在萬能粉碎機的技術(shù)水平已經(jīng)得到了明顯的上升，幾乎已經(jīng)快到了完美的地步，也達到了GMP的要求。但是萬能粉碎機的操作還是有一定要求的，不然如果操作不當(dāng)?shù)脑捑蜁苯佑绊懝ぷ餍驶蛘吖收希瑖?yán)重的就會報廢，還有可能造成人員傷害 比較常用的幾種干燥設(shè)備
國內(nèi)干燥設(shè)備發(fā)展這幾十年來，研發(fā)生產(chǎn)的各類干燥設(shè)備數(shù)不勝數(shù)，這么多干燥設(shè)備，如果一一例舉沒有幾頁紙是說不清的，但咱可以說幾款比較常用的干燥設(shè)備。
下面日宏佳爾特粉體設(shè)備
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